昨年、権威ある国際学会から発表された、羊水検査・絨毛検査の安全性に関する、最も新しい評価について、おしらせします。

　学会の指針や厚生労働省の対応など、いまだにスッキリしない（『新型出生前診断』と称されることの多い）NIPTですが、皮肉なことに、学会に認定されていない施設がどんどん普及してきたことで、検査そのものは普及する方向に進んでいる（検査を受ける人が増加傾向にあり、検査料金も低下傾向にある）と思われます。

　この検査は、胎児の染色体トリソミーについて、検出感度も特異度も高いという特徴があるとはいえ、もともと胎児の染色体にトリソミーが存在する可能性がそれほど高くはない場合（事前確率が低いと言います）には陽性的中率は必ずしも高くはない、つまり決して確定診断ではない検査ですので、『陽性』判定が出た場合には、必ず『確定的検査』を受けるように勧められますし、これはやはり必要なことでしょう。つまり、NIPTが普及するということは、『確定的検査』も普及の方向に進まざるを得ないのですが、実はこの検査も、海外に比べて日本ではあまり多くは行われてきませんでした。

確定診断のためには、羊水検査・絨毛検査が必要

　そもそも確実な検査はこの『確定的検査』であり、一般には『羊水穿刺』がよく知られていますが、より早い時期に可能な『絨毛採取（あるいは絨毛生検）』という方法もあります。（ここでは、わかりやすく『羊水検査』『絨毛検査』という言い方で統一したいと思います。）つまり、はじめから事実をはっきりさせたい人は、この二つの検査のいずれかを選択することができるのですが、これらの検査は子宮に針を刺す検査であるために、リスクを恐れる人も多く、できることならそういった危険を冒さずに、しかしより確実な検査を受けたいという要望に応えた検査が、NIPTであるといえるでしょう。

　妊婦さんやその家族がリスクを恐れるのは、情報不足に起因することもあるでしょうが、単にイメージによるものもあるでしょう。どんなに情報を得ても、怖いものは怖いというイメージ先行の人もいらっしゃると思います。それどころか、医師の側から危険性を強調されて説明されているようなケースもあるようです。出生前検査をなるべく勧めたくないという気持ちを持っている医師ほど、リスクを強調する傾向にあるようで、あまり正確な情報に基づいていない説明が行われていることも多々あります。

　この問題は、2年半前にもこのブログで取り上げました。

実際のリスクは？

　さて、では実際のところ、これらの検査はどの程度危険（もしくは安全）なのでしょうか？

　海外の現場では、これまでこの検査についての説明で言及されていたリスクは、実はリスクを高く見積もり過ぎているのではないかという疑念が持たれていました。検査を扱っている実感として、それほどリスクが高い実感がないからです。そして、米国では2年半前の記事でも取り上げましたように、2007年にはすでにガイドラインが書き換えられている（流産リスクは1/1600となった）のですが、ヨーロッパなどでは羊水検査の流産リスクとして、1/300という数字が残っていました。日本でも、この数字はよく使われており、例えば学会認定施設の多くが参加しているNIPTコンソーシアムのページ内の記載や表示されている一覧表でも、羊水検査300人に1人位の割合でいろいろなリスクがあるとか、絨毛検査での流産率約1％という数字が採用されています（これらの数字の根拠は記されていません）（この表については、他にもいくつか書き換えが必要ではないかと思われる部分もありますが、ここでは言及しません）。この数値の根拠となる調査が、だいぶ古いものであることから、新しい信頼性の高い調査研究が待ち望まれていました。

最新のデータに基づいた証拠として、信頼度の高い研究

　この問題を解決すべく、国際的なチームを組んで、システマティックレビューとメタアナリシスが行われ、結果が公表されました。（この記事の最後にリンクを置いておきます）

　ちなみに、システマティックレビューというのはこれまでに出たいくつかの研究論文をまとめて評価したもので、メタアナリシスは、これに統計的解析を加えたものです。この形式の論文は、科学的な証拠としての信頼度が最も強いものとされています。

　Ultrasound in Obstetrics and Gynecologyという、国際産科婦人科超音波学会の機関誌に昨年発表されたもので、著者5人の構成は、それぞれフランス、ギリシャ、デンマーク、アメリカ、イギリスの機関に所属している人たちです。

　この研究は、新しい情報・知見に基づいて、羊水検査・絨毛検査を行うことのリスクについて、最新の解析結果を提示しようという目的のもと行われました。

　2019年1月31日の時点で、MEDLINE, EMBASEおよびコクラン・ライブラリーを用いて検索した、英語による論文を用いています。研究への採用基準として、ランダム化比較試験のコホートまたは症例対照研究であって、主に単胎妊娠において（対象症例数全体の5％未満の場合は採用）、検査を受けた妊娠例と対照として検査を受けていない妊娠例とがきちんと比較されていて、2000年以降に発表されたもので、絨毛検査について経腹的アプローチのものと経腟的アプローチのものとを分けて評価している場合には前者のみ採用としています。

　この研究のアウトカムの指標は、ズバリ、検査を行うことによって起こる流産です。この場合の流産とは、妊娠24週より前または妊娠22週より前（今回のレビューに採用された研究によって、このどちらかの基準となっている。国による評価基準の違いが背景にある）に流産となったものとしています。採用研究それぞれにおいて、検査をした群としていない群との間での流産率の違いが計算され、それらをそれぞれの検査ごとの対象症例数の違いを換算して統合推定値を算出しています。また、羊水検査と絨毛検査についてもそれぞれ分けて比較しています。

　この研究の目的に適したものと思われる論文を検索エンジンで2943件拾い上げ、そのうち重複や今回の研究に適していないものを除いた結果、15の研究論文が採用されました。一つの論文で羊水検査と絨毛検査との両方を評価したものもあるので、羊水検査については12論文、絨毛検査については7論文が採用数となります。

結果：羊水検査・絨毛検査による流産率の増加は？

　さて、結果です。

　・羊水検査によって流産が増加する率は、0.3%

　羊水検査は63723件行われ、そのうちの580件が流産に至りました。統合リスク値は0.91%です。対照群として330469件の妊娠があり、そのうち1726件が流産に至りました（同じく0.58%）。比較検討の結果、羊水検査によって流産が起こるリスクは0.3%となりました。

　・絨毛検査によって流産は増加しなかった。（検査群と対照群とで流産率に有意差なし）

　絨毛検査は13011件行われ、そのうちの163件が流産に至りました。統合リスク値は1.39%です。対照群として232680件の妊娠があり、そのうち1946件が流産に至りました（同じく1.23%）。比較検討の結果、絨毛検査によっては流産が起こるリスクは検査しない場合と比べて増加していませんでした。

　この研究では、採用研究論文（羊水検査12件、絨毛検査7件）について、妊婦を染色体異常の可能性が高いと判断されたものという同じ条件に揃えたもの同士で比較したものと、その条件を揃えていない比較のものとに分けたサブグループ解析も行われました（このグループ分けを行わないと、検査を受けた人の側にもともと流産リスクの高い人が多く含まれている可能性があるため）。この結果も示します。

　・リスクを揃えたサブグループでは、羊水検査によって流産は増加しなかった。

　・リスクの揃っていないサブグループでは、流産が増加する率は0.46%でした。

　・リスクを揃えたサブグループでは、絨毛検査によって流産は増加しなかった。

　・リスクの揃っていないサブグループでは、流産が増加する率は0.48%でした。

　彼らの結論は、羊水検査も絨毛検査も、現在いくつかの専門家集団で採用されているガイドラインに示されている流産リスクに比べて、今回の検討から得られた結果は相当低いといえるとしています。特に、絨毛検査では、検査をしてもしなくても流産リスクに有意差はなかったという結論は、大きいと感じました。

　特に、元々のリスク因子を揃えた研究のみで見た場合、羊水検査でも絨毛検査でも、検査をした群としていない群との間で流産リスクには差がないという結論となったことから、この二つの検査はいずれもリスクについて心配しなければならないものではないと言えるでしょう。

羊水検査と絨毛検査とではどちらが安全？

　この二つの検査方法のどちらが安全かについて、今回のデータから統計学的に適切な答えを得る方法はないが、有効な回答に最も近いものとして、両方の検査について対照群との比較を行なっている4論文から導いた数値を比較するなら、絨毛検査では検査によって流産が起こる率は0.11%、羊水検査では0.55%となっており、絨毛検査の方がより安全と言えるようです。

　この結果について、それはなぜ？と考察が加えられています。

　・絨毛検査は、より経験を積んだ胎児医療の専門家によって行われることが多いが、羊水検査は必ずしもそうではない。

　・絨毛検査は血管の豊富な胎盤組織に針を進めているが、羊水検査では閉鎖腔に針を進めているので羊水腔内の感染を起こす可能性が高くなるのではないか？

　・もし絨毛検査が技術的に困難なケースでは、無理をせず羊水検査に切り替えるという選択があることも関係があるのではないか。

　この論文は最終的に以下のように述べています。

　細胞遺伝学的手法としての非侵襲的な検査が、確定診断可能な、かつ包括的な検査になるまでは、妊婦さんたちが、出生前検査の選択肢について、検査方法による流産リスクについての誤って誇張された率の数値に妨げられることなく、正い情報を得た上での選択が可能になるような、適切なカウンセリングを受けることができるようにする必要がある。

日本でも安全に受けられるようにすることが急務

　今や不必要に怖いイメージを植え付けるような説明は排除されるべきであることは当たり前（そういうところも多いですが）として、積極的に検査を受けている施設でも、情報を更新していく必要があるでしょう。

　ただし、日本において、この論文の結果をそのまま当てはめることが可能かどうかという問題も指摘しておかなければならないでしょう。なぜなら、日本の特徴として、絨毛検査は言うに及ばず、羊水検査でさえ、実際に行っている多くの施設における実施件数は少なく、検査を行う医師の熟練度は低いからです。

　今回取り上げたような研究が可能となっているのは、海外では多くの場合、こういった検査は専門施設でまとめて行う仕組みになっていて、施設ごとの実施件数は数多いのです。また、出生前検査自体の普及率も日本とは比べ物にならないほど高かったので、実際の実施件数は桁違いです。この種の検査手技は、数多く経験するほど、そしてコンスタントにある程度の数をこなしているほど、技術も上昇し、安全性も高まるものです。日本では大学病院でさえ、実施件数が多くないので、熟練している検査者は数少ないと言えるでしょう。

　また、海外ではこの検査のやり方についてもガイドラインがあり、基本的にこれに基づいて、ほぼ違いのない方法で行われています。しかし、たとえば日本産科婦人科学会の診療ガイドラインにも羊水検査のやり方についての記載はなく、実際に検査を行なっている施設によって、独自の方法が取られていたりします。海外からの情報に疎い医師も多いので、いまだに胎盤は絶対に避けなければいけないと信じ込んで、無理な方向からの穿刺を行い、逆にリスクを高めてしまったり、うまく採取できない結果に終わったりという話もよく聞きます。日本でも、統一された安全な方法で行うようにすること、ある程度まとまった数を行う施設に限定して行うようにするなどの方策を導入しなければならないのではないかと考えています。

　当院では、どちらの検査もコンスタントに日々行っています。今後、NIPT実施施設が増えると、これらの検査の需要がより高まることと考えていますが、その時には、やはり当院のように経験豊富で安全性の高い場所でお受けになることを、是非お勧めしたいと思います。

　論文のリンク